Estudos populacionais sobre mortalidade neonatal de nascimentos de muito baixo peso ao nascer contribuem para identificar sua complexa rede de fatores de risco. Foi estudada uma coorte de 213 recém-nascidos com peso inferior a 1.500g (112 óbitos neonatais e 101 sobreviventes) na Região Sul do Município de São Paulo, Brasil, em 2000/2001. Foram realizadas entrevistas domiciliares e obtidos dados de prontuários hospitalares. Foi realizada análise de sobrevida e empregada regressão múltipla de Cox. A elevada mortalidade na sala de parto, no primeiro dia de vida e ausência de sobreviventes < 700g dos nascimentos < 1.000g e com menos de 28 semanas sugere que condutas mais ativas destinam-se a nascituros de maior viabilidade. Mães residentes em favela, com história anterior de cesárea e aborto provocado, adolescentes, com sangramento vaginal e ausência de pré-natal aumentaram o risco de óbito neonatal. Partos cesarianos e internação em berçários mostraram efeito protetor. O peso ao nascer abaixo de 1.000g e Apgar menor que 7 foram risco. A elevada mortalidade está associada às condições de vida, características maternas e dos nascimentos e condições assistenciais. A melhoria da atenção pré-natal e ao recém-nascido pode atuar na redução da mortalidade.